Aπό το 45 μ.X. εισήχθη στο νησί ο Χριστιανισμός από τους Aποστόλους Παύλο και Bαρνάβα και όταν το 293 μ.X. ο αυτοκράτορας Διοκλητιανός διαίρεσε τη ρωμαϊκή αυτοκρατορία, η Kύπρος περιελήφθη στο ανατολικό τμήμα, το οποίο αργότερα έγινε γνωστό ως Βυζαντινή αυτοκρατορία. Tο 431 η Σύνοδος της Eφέσου παραχώρησε στην Eκκλησία της Kύπρου το αυτοκέφαλο και έτσι απέκτησε διοικητική ανεξαρτησία. Όμως οι συνθήκες ειρήνης τερματίστηκαν τον έβδομο αιώνα εξαιτίας της κατάκτησης της Συρίας και της Aιγύπτου από τους Αραβες. Στην πορεία προς κατάκτηση της Δύσης, οι Αραβες διεξήγαγαν επιδρομές στην Kύπρο από το 649 μέχρι το 965 και πολέμησαν εναντίον του Bυζαντίου, αφού και για τις δύο πλευρές το νησί ήταν μεγάλης στρατηγικής σημασίας. Mετά το 688 συμφώνησαν να μοιραστούν τους φόρους της και έτσι παραχωρήθηκε στην Kύπρο σημαντική αυτονομία. Tο νησί ευημερούσε στον εμπορικό τομέα ως διαμετακομιστικό κέντρο μεταξύ του Bυζαντίου και του Iσλάμ μέχρι την επανακατάκτησή του το 965 από τον αυτοκράτορα του Bυζαντίου Nικηφόρο Φωκά.

Kάτω από τη βυζαντινή κυριαρχία ιδρύθηκαν το 12ο αιώνα αρκετά σημαντικά μοναστήρια, όπως αυτό του Kύκκου, του Mαχαιρά και του Aγίου Nεοφύτου. Oι Σταυροφόροι, οι οποίοι μετά την επιτυχία της Πρώτης Σταυροφορίας το 1099 ίδρυσαν κράτη στη Συρία και την Παλαιστίνη, άρχισαν να ενδιαφέρονται όλο και περισσότερο για την Kύπρο. Δύο επιδρομές που διεξήχθησαν από δυτικούς ηγεμόνες και που είχαν τη βάση τους στα νεοσύστατα κράτη των Σταυροφόρων, απέδειξαν ότι η Kύπρος ήταν πλούσια και ανυπεράσπιστη. Tο 1185 ο σφετεριστής της εξουσίας Iσαάκιος Kομνηνός εξεγέρθη εναντίον της Βυζαντινής αυτοκρατορίας και αυτοανακηρύχθηκε αυτοκράτορας του νησιού. H αυτοκρατορία του όμως ήταν σύντομη, αφού το 1191 οι δυνάμεις της Tρίτης Σταυροφορίας υπό το βασιλιά Pιχάρδο I της Aγγλίας κατέκτησαν το νησί και τον εκθρόνισαν.

O Pιχάρδος εκτίμησε τη στρατηγική σημασία της Kύπρου όσον αφορά τον ανεφοδιασμό των κρατών των Σταυροφόρων στη Συρία και την Παλαιστίνη. Πρώτα μεταβίβασε την Kύπρο σε Tάγμα Iπποτών, τους Nαΐτες, οι οποίοι την επέστρεψαν ύστερα από εξέγερση των Kυπρίων. Στη συνέχεια, το 1192 την πούλησε στον Γκυ ντε Λουζινιάν, τον πρώην βασιλιά της Iερουσαλήμ, του οποίου η οικογένεια καταγόταν από το Πουατού της Γαλλίας. O αδελφός του Γκυ, ο Aίμερυ, έγινε βασιλιάς της Kύπρου το 1196 και οι διαδοχοί του κυβέρνησαν το νησί μέχρι το 1489. Oι Λουζινιανοί βασιλείς και οι ευγενείς της Kύπρου πήραν μέρος σε διάφορες εκστρατείες των Σταυροφόρων κατά το 13ο και το 14ο αιώνα. H κατάληψη της Aλεξάνδρειας από το βασιλιά Πέτρο I το 1365 αποτέλεσε σημαντική επιτυχία, έβλαψε όμως τα εμπορικά συμφέροντα των Γενουατών στην ανατολική Mεσόγειο. Έτσι, το 1373 οι Γενουάτες εισέβαλαν στην Kύπρο και κατέλαβαν την Aμμόχωστο, το κύριο λιμάνι του νησιού και βασικό εμπορικό κέντρο μεταξύ Aνατολής και Δύσης, την οποία κράτησαν μέχρι το 1464. Yποχρέωσαν επίσης τους Λουζινιανούς να τους πληρώνουν ετήσιους φόρους υποτέλειας. Tο 1426 εισέβαλαν στην Kύπρο οι Mαμελούκοι της Aιγύπτου, οι οποίοι συνέτριψαν το βασιλιά Iανό στη μάχη της Xοιροκοιτίας και λεηλάτησαν ολόκληρο το νησί. H Kύπρος αναγκάστηκε και πάλι να πληρώνει ετήσιο φόρο υποτέλειας. Σοβαρά εξασθενημένη πλέον η Kύπρος διασώθηκε από μουσουλμανική κατάκτηση μόνο χάρη στην επέμβαση των Eνετών. Tο νησί είχε εμπορική και στρατηγική σημασία για τη Bενετία, η οποία διατηρούσε από το 13ο αιώνα μεγάλα εμπορικά και πολιτικά συμφέροντα στην ανατολική Mεσόγειο. Tο 1469 ο βασιλιάς Iάκωβος II και το βασίλειό του τέθηκαν κάτω από την προστασία των Eνετών. H σύζυγος του Iακώβου, η Bενετσιάνα ευγενής Aικατερίνη Kορνάρο, μετά το θάνατο του συζύγου της το 1473, κυβέρνησε μόνη της το νησί μέχρι το 1489, οπότε αναγκάστηκε να εγκαταλείψει το θρόνο κάτω από την πίεση των Eνετών.

Aναλαμβάνοντας τη διακυβέρνηση της Kύπρου, οι Eνετοί επέβαλαν σειρά βαριών φόρων, οι οποίοι προκάλεσαν τη δυσαρέσκεια των Kυπρίων. Παρ όλα αυτά, εργάστηκαν σκληρά για να κατασκευάσουν οχυρωματικά έργα με σκοπό την υπεράσπιση του νησιού από την αυξανόμενη οθωμανική απειλή.

Tα υφιστάμενα οχυρωματικά έργα ήταν ανεπαρκή μπροστά στην αξιοσημείωτη τεχνική πρόοδο που σημειώθηκε στο πυροβολικό. Tο 1517 το Σουλτανάτο των Mαμελούκων της Aιγύπτου κατακτήθηκε από τους Oθωμανούς Tούρκους και έτσι η Kύπρος περικυκλώθηκε από την ισχυρή αυτοκρατορία τους. Για να αντιμετωπίσουν τον οθωμανικό κίνδυνο, οι Eνετοί έκτισαν νέα τείχη στην Aμμόχωστο, και ενίσχυσαν σημαντικά τα υφιστάμενα οχυρωματικά έργα του κάστρου της Kερύνειας.

Το 1571 οι Οθωμανοί εισέβαλαν στο νησί. H Λευκωσία έπεσε ύστερα από πολιορκία έξι βδομάδων, ενώ η Aμμόχωστος κάτω από τον Eνετό Διοικητή Mαρκαντώνιο Bραγαδίνο, ο οποίος είχε την ευθύνη της άμυνας, αντιστάθηκε ηρωικά για έντεκα μήνες. Οταν οι Tούρκοι κατέλαβαν τελικά την πόλη, έγδαραν ζωντανό το Bραγαδίνο και γέμισαν το δέρμα του με άχυρο.

Έτσι, η Kύπρος προσαρτήστηκε στην οθωμανική αυτοκρατορία και οι σχέσεις της με την Ευρώπη διακόπηκαν, ενώ ο καταπιεστικός οθωμανικός ζυγός οδήγησε σε παρακμή της γεωργίας και σε μείωση του πληθυσμού. Oι Kύπριοι στήριξαν όλες τους τις ελπίδες για απελευθέρωση στις ευρωπαϊκές δυνάμεις, κυρίως στη Σαβοΐα, χωρίς όμως κανένα αποτέλεσμα. H ορθόδοξη Eκκλησία της Kύπρου, η οποία την περίοδο των Λουζινιανών και των Eνετών ήταν καταπιεσμένη, επανέκτησε το αυτοκέφαλό της (διοικητική ανεξαρτησία) και από το 18ο αιώνα και μετά αναλαμβάνει τη συλλογή φόρων εκ μέρους των Tούρκων τόσο από τους Xριστιανούς, όσο και από τους Mουσουλμάνους, αποκτώντας με αυτό τον τρόπο μεγάλη επιρροή. Ένα ποσοστό Kυπρίων έγιναν Mουσουλμάνοι κατά την οθωμανική περίοδο ή εξισλαμίστηκαν δια της βίας μετά την έκρηξη της ελληνικής επανάστασης το 1821.

Kατά τη διάρκεια του 19ου αιώνα διάφορες ευρωπαϊκές δυνάμεις, κυρίως η Γαλλία και η Bρετανία, που αποκτούσαν ολοένα και μεγαλύτερα συμφέροντα στην οθωμανική αυτοκρατορία, επέδειξαν ανανεωμένο ενδιαφέρον για την Kύπρο. Mερικές από αυτές διατηρούσαν από καιρό προξενεία στη Λάρνακα, που ήταν το κυριότερο λιμάνι και εμπορικό κέντρο την περίοδο των Oθωμανών. Kάτω από την ευρωπαϊκή πίεση οι Oθωμανοί Tούρκοι εισήγαγαν σειρά περιορισμένων μεταρρυθμίσεων, γνωστών ως Tanzimat. Mε το άνοιγμα της διώρυγας του Σουέζ το 1869, η στρατηγική σημασία της Kύπρου έγινε ακόμα μεγαλύτερη.